Studio iNNOVATE: valutazione di ibrutinib più rituximab rispetto a placebo più rituximab per la macroglobulinemia di Waldenström

Studio iNNOVATE

Randomizzazione di 150 pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström (sia pazienti naïve al trattamento sia pazienti che hanno sviluppato una recidiva della malattia) per ricevere ibrutinib in combinazione con rituximab o rituximab da solo.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1 a un gruppo di trattamento per ricevere ibrutinib per via orale (420 mg una volta al giorno) oppure il placebo, fino alla progressione della malattia o fino al manifestarsi di effetti tossici non accettabili.
I due gruppi hanno ricevuto anche un trattamento prolungato con rituximab per via endovenosa (375 mg per metro quadrato di superficie corporea, con infusioni alle settimane da 1 a 4 e da 17 a 20). ^1,2

Figura 1: Disegno dello studio iNNOVATE. Ripresa da Dimopoulos, MA et al. N Engl J Med. 2018; 378:2399-2410, Dimopoulos MA et al. 62nd ASH Annual Meeting Exposition abstract 336.^1,2

Risultati

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza complessiva (OS)

L’analisi finale nell’ambito dello studio iNNOVATE è stata eseguita dopo un follow-up mediano di 50 mesi. I risultati hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 68% nel gruppo trattato con terapia combinata rispetto al 25% nel gruppo rituximab-placebo dopo il termine stabilito di 54 mesi.
La PFS mediana non è stata raggiunta con ibrutinib-rituximab, mentre è stata di 20,3 mesi con placebo–rituximab.
I pazienti trattati con ibrutinib-rituximab hanno ottenuto un beneficio in termini di PFS indipendentemente dal genotipo (HR (95% CI): MYD88^L265P/CXCR4^WT, 0.18 (0.08–0.43); MYD88^L265P/CXCR4^WHIM, 0.27 (0.12–0.62); MYD88^WT/CXCR4^WT, 0.29 (0.07–1.19)) (Figura 2).
Il tasso di sopravvivenza complessiva a 54 mesi è stato dell’86% con ibrutinib-rituximab e dell’84% con placebo–rituximab.

Risposte

Il tasso di risposta maggiore a 60 mesi è stato del 76% nel braccio ibrutinib-rituximab rispetto al 31% per placebo-rituximab (p<0,0001) e il tasso di risposta complessiva è stato del 92% rispetto al 44% (p<0,0001).
High response rates were observed with combination therapy across genotypes (94% (30/32) in MYD88^L265P/CXCR4^WT; 100% (26/26) in MYD88^L265P/CXCR4^WHIM; 82% (9/11) in MYD88^WT/CXCR4^WT).²

Sicurezza

Complessivamente, il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello del follow-up a 30 mesi. Sono state osservate differenze minime nei tassi di eventi avversi (EA) dopo ulteriori 24 mesi di follow-up e l’incidenza degli EA si è persino ridotta nel corso del tempo.
Gli EA di Grado 3-4 più comuni sono stati fibrillazione atriale (16%), ipertensione (15%), neutropenia (13%) e anemia (12%).²

Figura 2: Sopravvivenza libera da progressione secondo la valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC) per gruppo di trattamento e genotipo. Ripresa da Dimopoulos MA et al. 62nd ASH Annual Meeting Exposition abstract 336.²

Riepilogo

Con un follow-up fino a 5 anni, ibrutinib-rituximab ha mostrato una superiorità costante nei pazienti affetti da WM, indipendentemente dalle caratteristiche cliniche principali, incluso il genotipo.
Ibrutinib-rituximab ha mantenuto un profilo di sicurezza gestibile, con nessun nuovo segnale di sicurezza identificato e con incrementi minimi negli EA comuni dopo ulteriori 24 mesi di follow-up.²

References

1.Dimopoulos MA, Tedeschi A, Trotman J, et al. Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenström’s Macroglobulinemia. N Engl J Med. 2018: 378;2399-2410.

2.Buske, C, Tedeschi A, Trotman J, et al. Five-Year Follow-Up of Ibrutinib Plus Rituximab Vs Placebo Plus Rituximab for Waldenstrom’s Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase 3 iNNOVATETM Study. 62nd ASH Annual Meeting Exposition abstract.